一个多世纪前,便有研究提出自身免疫因素可能导致癫痫发生。在1971年,Mihailovic′和Cupic′将特异性抗体直接注入到猫和猴子的脑室,引起了脑局部皮层应激性癫痫样放电症状,进一步证实了癫痫与免疫的密切联系。随着免疫学的迅速发展,大量研究表明癫痫的发生与自身免疫因素相关。2002年,在日内瓦举行的国际自身免疫大会上首次提出自身免疫性癫痫的概念,即将一系列免疫细胞或自身抗体介导的癫痫定义为自身免疫性癫痫。2014年,自身免疫性癫痫的概念发生扩展,对于可检出神经元抗体、合并有自身免疫性疾病或对免疫治疗有效的癫痫患者均应怀疑为自身免疫性癫痫。2017年,国际抗癫痫联盟(ILAE)正式将“免疫性“病因列为癫痫的六大病因之一,自身免疫性癫痫被定义为“直接由自身免疫介导且以癫痫发作为核心临床表现“。
近10年,临床上对自身免疫性脑炎的诊断逐渐增多,由于自身免疫性脑炎急性期痫性发作率可达60%~100%,“自身免疫性癫痫“概念的应用也逐渐增多。但鉴于“癫痫“和“痫性发作“的概念和诊治的重要区别,“自身免疫性癫痫“的定义也引起了质疑。2020年7月ILAE自身免疫和炎症工作组在Epilepsia杂志上发表了论文,对“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作“和“自身免疫性相关癫痫“的概念进行了规范。该文认为“癫痫“这一术语指代的是一种慢性疾病状态,而“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作“描述的是发生于免疫介导脑炎的活动期出现的痫性发作。在现阶段,笔者认为新概念仍具有一定的局限性。
以往癫痫之所以呈慢性病程,是因为仅对症治疗,缺乏病因诊治。而今随着对癫痫病因诊治的不断重视及技术手段的进步,自身免疫因素的检出和诊治的及时性都会影响癫痫的病程。对于以癫痫发作为主要症状、抗神经元自身免疫性抗体阳性的患儿,诊断为自身免疫性脑炎还是自身免疫性癫痫,仍存在争议和误区,或许自身免疫性癫痫可能是自身免疫性脑炎的一种表现形式。目前临床上根据可能的病因,将自身免疫性癫痫分为自身免疫性抗体阳性、自身免疫性抗体阴性及由系统性自身免疫性疾病引起的癫痫三大类。随着对癫痫免疫因素的认知和研究的深入,癫痫的病程将会如何演变,常规长期抗癫痫治疗的疗程又将如何判定?“癫痫“这一概念又该如何定义?尚需进一步的大样本、多中心及长期随访的临床研究,从而为临床的诊断和治疗提供更好的依据。
癫痫的患病率为0.5%~1%,目前缺乏基于人群的大型临床研究,自身免疫性癫痫的真实患病率尚不清楚。最近的研究支持自身免疫因素和癫痫发作之间的联系,Ong等基于人群回顾性大样本研究显示,17.5%的癫痫患者同时患有自身免疫性疾病,而自身免疫性疾病并发癫痫的风险增加了4倍,在儿童中更是增加了5倍,其中女性患癫痫的风险更高。
Dubey等的一项前瞻性研究发现,在原因不明的成年癫痫患者中,约20%的自身免疫性癫痫患者血清神经元特异性抗体阳性。然而,新发癫痫患者和慢性癫痫患者神经元特异性抗体检测的特异性有明显差异。新发癫痫患者主要检测到LGI1抗体和NMDAR抗体,而在慢性癫痫患者中以GAD抗体的比例较高。另一项回顾性研究显示,在没有遗传、结构或代谢病因的癫痫患者中,神经元特异性抗体的检出率为15%。病因不明的癫痫占成人癫痫总数的三分之一。基于这些研究,可以推测自身免疫性癫痫在成人中的发病率约占所有癫痫发病的5%~7%。
在儿童癫痫患者中抗神经元抗体的检出率尚不清楚。有来自欧洲和澳大利亚的研究显示,大约10%的新发癫痫患儿检出自身免疫性抗体[11,12]。我们在2017至2020年收治难治性癫痫患儿152例,发现抗体阳性22例,其中抗NMDAR抗体15例,抗LG1+CASPR2抗体1例,抗AMPAR抗体1例,抗DPPX抗体1例,抗Recoverin抗体1例,抗NMDAR+CASPR2抗体2例,抗GQ1b抗体1例。鉴于抗体检测技术在不断完善,抗体阴性自身免疫性脑炎引起的癫痫发作也应引起重视,及时的免疫治疗,是改善自身免疫性癫痫预后的重要途经。
大量临床实践证明,采用微生态疗法辅助治疗癫痫,患者的发病频率显著减少,发作的强度也有明显减轻。微生态疗法主要是通过微生物制剂对人体内的肠道菌群进行调节,肠道微生物可通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统沟通交流,从而影响大脑功能和行为,这些错综复杂且相互关联的沟通交流渠道构成了“肠脑轴”。人体肠道系统中约有100万亿个微生物,有证据表明,他们可以影响情绪的处理能力。微生物—肠—脑轴的概念与人体代谢、神经内分泌和免疫功能息息相关。微生态制剂“图腾益生液”中含有人体所需的丰富的脆弱拟杆菌BF839,治疗后,不仅肠道问题明显改善,进而对中枢神经也产生了一定的影响,对癫痫病的发作起到了明显的抑制和改善作用。